V Resident Evil 5 obljubljajo ustvarjalci neverjetno stopnjo podrobnosti, realizma in dodelano upravljanje. Kljub temu se že lahko pripravite na mehanizme in način igranja, ki evocira četrti del (vključno s pogledom kamere), pri čemer bi se na mestu glavnega junaka lahko pojavil Chris Redfield, dobro znan iz prvega dela in iz Code Veronica.

V negostoljubni puščavski pokrajini deset let po dogodkih v Raccoon City je glavni junak Chris Redfield soočen z novo nočno moro. Vendar pri tej konfrontaciji ne bo sam, saj boste v igri prevzeli tudi drugo, žensko igralko iz Resident Evil univerzuma po imenu Rebecca Chambers. Igra si izposoja nekatere mehanizme iz prejšnjega četrtega dela, kar pomeni, da na igro ponovno gledate iz pogleda čez ramo glavnega lika.

Igra preseneča predvsem s popolno izdelanimi liki z neprimerljivo mimiko in skoraj popolnimi lasmi. Okolje je še bolj interaktivno kot prej in mesoželjni ljudje, okuženi z virusom, vas bodo napadli v še večjem številu. Z večjim pritiskom nevarnosti pa se povečuje tudi bogatejši arzenal orožja za daljavo in posebni udarci nog in rok na blizu.