V neizprosni puščavski pokrajini, deset let po dogodkih v Raccoon City, se glavni junak Chris Redfield sooča z novo nočno moro. Pri tej konfrontaciji pa ne bo sam. V igri Resident Evil 5 boste nadzorovali tudi ženski lik iz Resident vesolja, po imenu Rebecca Chambers.

Igra si sposodi nekatere mehanizme iz prejšnjega četrtega dela, kar pomeni, da igro spet gledate iz pogleda čez ramo glavnega lika. Igra navdušuje predvsem z dovršeno oblikovanimi liki z izjemno mimiko in skoraj popolnimi lasmi. Poleg tega je okolje še bolj interaktivno kot prej, ljudje, okuženi z virusom in lačni mesa, pa se bodo na vas zgrnili v večjem številu. Ob večjem naletu nevarnosti pa raste tudi bogatejši arzenal strelnega orožja in posebni bližnji napadi z nogami ter rokami.