V nehostiljski puščavski pokrajini, deset let po dogodkih v Raccoon Cityju, se glavni junak Chris Redfield sooča z novo nočno moro. Pri tej konfrontaciji pa ne bo sam. V igri Resident Evil 5 boste prevzeli tudi nadzor nad žensko junakinjo iz Resident vesolja, imenovano Rebecca Chambers.

Igra si sposodi nekatere mehanizme iz prejšnjega četrtega dela, kar pomeni, da igro spet spremljate iz perspektive čez ramo glavnega junaka. Igra navduši predvsem z dovršeno izdelanimi liki z izjemno mimiko in skoraj popolnimi lasmi. Poleg tega je okolje še bolj interaktivno kot prej, okuženi mesojedi ljudje pa se bodo na vas vsuli v večjem številu. Ob večjem naletu nevarnosti pa narašča tudi bogatejši arzenal daljnosežnega orožja in posebnih udarcev nog ter rok v bližini.