Je leto 2004, šest let po nesreči v Raccoon City. Vlada je uničila podjetje Umbrella, ki je povzročilo katastrofo, in Leon S. Kennedy je postal vladni agent.

Njegova prva naloga je najti in rešiti predsednikovo hčer Ashley Graham. Leonovo iskanje ga pripelje v majhno špansko vas, kjer se zdi, da je vse normalno, dokler Leon ne odkrije majhne hiše, v kateri poskuša od stanovalca izvedeti več o predsednikovi hčerki. Ko mu ta pokaže fotografijo, moški napade Leona, in Leon ugotovi, da nekaj ni v redu. Kmalu zatem nanj napadejo še drugi vaščani in se vpraša, kaj se pravzaprav dogaja, kdo so ti ljudje in zakaj ga napadajo.

Mora se boriti in preživeti ... Resident Evil 4 HD prinaša dih jemajoč vizualni slog in učinke. Kamera vas bo spremljala od zadaj in vam omogočala intuitivno in udobno upravljanje, ki je značilno za to grozljivko s tretjeosebnega pogleda. Sooči se s pošastmi, ki kršijo zakone narave; tu boste našli nove vrste pošasti, okužene z virusom, imenovanim Las Plagas.

Vaši sovražniki bodo bolj inteligentni kot kdaj koli prej in bodo uporabljali svoje zvite sposobnosti, da se združijo ter v velikem številu napadejo igralca. Režim Mercenaries: preizkusite svoje sposobnosti v hitrem tempu; imeli boste možnost igrati kot priljubljeni liki, kot sta Wesker ali Hunk, na nalogi iztrebljanja horde sovražnikov za dosego najvišjega rezultata.