Je leto 2004, šest let po nesreči v Raccoon City. Vlada je uničila podjetje Umbrella, ki je bilo vzrok katastrofe, in Leon S. Kennedy je postal vladni agent.

Njegova prva naloga je najti in rešiti predsednikovo hčer Ashley Graham. Leonovo iskanje Ashley ga pripelje v majhno špansko vasico, kjer se sprva zdi, da je vse normalno, dokler Leon ne odkrije majhne hiše, kjer skuša pri prebivalcu izvedeti več o predsednikovi hčeri. Ko mu pokaže fotografijo, moški napade Leona, in Leon ugotovi, da nekaj ni v redu. V trenutku, ko nanj napade še več vaščanov, se vpraša, kaj se pravzaprav dogaja, kdo so ti ljudje in zakaj ga napadajo.

Morate se boriti in preživeti ... Resident Evil 4 HD predstavlja osupljiv vizualni slog in učinke. Kamera vas bo spremljala od zadaj in vam omogočila intuitivno in udobno gibanje, ki je značilno za to grozljivo streljačino iz tretje osebe. Sooči se z pošastmi, ki kršijo zakone narave; tukaj boste našli nove vrste pošasti, okužene z virusom z imenom "Las Plagas".

Vaši sovražniki bodo bolj inteligentni kot kdaj prej in bodo uporabljali svoje zvite sposobnosti, da se združijo in množično napadejo igralce. Način Mercenaries Preizkusite svoje sposobnosti v hitrem tempu; imeli boste možnost igrati v vlogi priljubljenih likov, kot sta Wesker ali Hunk, v misiji, da pomorite hordo sovražnikov in dosežete najvišji rezultat.