Zgodba The Phantom Pain se odvija kar devet let po dogodkih iz Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, ko se Snake oziroma Big Boss zbudi iz skoraj desetletne kome. Piše se leto 1984 in hladna vojna še vedno ogroža svet z uničenjem. Snake, poln besa, se odpravi na svojo maščevalno pot z enim samim ciljem - najti in uničiti skrivnostno organizacijo XOF.

tihi morilec
En izmed priljubljenih likov serije, Snake, se vrača, pri čemer je zaradi eksplozije izgubil levo roko, ki je morala biti nadomeščena s kovinskim kavljem. To pa mu nikakor ne odvzame njegove smrtonosne spretnosti, ki jo je kot tajni agent razvijal desetletja. Big Boss je predvsem izkušen veteran, ki se tiho premika, vendar se v nujnih primerih zna tudi zgrabiti za orožje in nasprotniku zadati nekaj smrtonosnih strelnih ran.