V Mass Effect 3 izvaja starodavna nezemeljska rasa Reaperjev močno invazijo po celotni galaksiji in pušča za seboj le uničenje in nesrečo. Napadalcem uspe osvojiti tudi Zemljo in življenje v galaksiji je na robu izkoreninjenja. Edina možnost za rešitev ostajajo igralci, ki se v vlogi poveljnika Sheparda morajo postaviti na čelo protinapada za ponovno pridobitev Modrega planeta. V primeru neuspeha je usoda cele civilizacije zapečatena. Le igralci lahko določijo način razpleta posameznih dogodkov, katere planete bodo rešene pred iztrebljenjem in katera zavezništva bodo oblikovana ali opuščena v prizadevanju za združitev sil galaksije z namenom, da se reaperska grožnja enkrat za vselej odpravi.