Luigi se s svojim bratom Mariom in njunimi prijatelji se po prejemu vabila v razkošen hotel odpravi na sanjske počitnice. Vse se pa spremeni v nočno moro, ko King Boo razkrije, da je bilo vse le načrt za ujetje Maria in njegovih prijateljev.

Ponovno, s pomočjo profesorja E. Gadda, se prestrašeni Luigi s težavo poda po zvitih nadstropjih zloveščega hotela v poskusu rešiti svoje prijatelje.

Vzemite izboljšani sesalnik Poltergust G-00, s katerim se lahko spopadete z vsemi duhovi, ki vam bodo stali na poti, ali jih odpihnete. Omogoča vam tudi priklic Gooigija, zelenega klona, ki lahko Luigiju pomaga premagati ovire, s katerimi se sicer ne bi mogel spopasti. Med Luigijem in Gooigijem lahko v načinu za enega igralca poljubno preklapljate ali pa v kooperativnem načinu dovolite prijatelju ali družinskemu članu, da igra namesto njega.

Za še bolj noro akcijo je tu večigralniški način ScareScraper, v katerem tekmujete s časom pri izpolnjevanju nalog in preganjanju skozi vrsto strašljivih nadstropij. Način ScareScraper lahko igrate lokalno ali spletno hkrati na do osmih konzolah Nintendo Switch.