V novem nadaljevanju akcijske simulacije plačanega morilca se situacija zaostruje. Posamezni sodelavci agencije ICA, s katero Agent 47 sklepa pogodbo o delu, so sistematično odstranjeni, tako da izgleda, kot da se je na igrišču pojavil nov, močan igralec. Naš junak vozi po doslej uvoženi progi, in sicer do trenutka, ko izgubi stik z ICA. Takrat mu je jasno, da je prav on naslednja tarča skrivnostnega tekmeca. Zato odpotuje v Ameriko, kjer se začne pripravljati na velik pokol. Gotovina, do katere kot Agent 47 pridete, lahko močno vpliva na vaš celoten napredek v igri. Pomembno bo le, kako jo boste uporabili in katere orožja boste z njo kupili...