Pred petimi leti je Carl Johnson pobegnil pred življenjem v Los Santosu, mestu, ki ga uničujejo tolpe, droge in korupcija, kjer se filmske zvezde in milijonarji z vso močjo trudijo, da bi se izognili preprodajalcem in članom tolp. Igra predstavlja povsem novo glavno osebnost - Carla Johnsona. Zgodba igre se dogaja na začetku devetdesetih let, ko se Carl po petih letih vrača domov v Los Santos v zvezni državi San Andreas. Los Santos je na prvi pogled idealno mesto za filmske zvezde in milijonarje, vendar se za bleščicami skriva kruta resničnost v obliki sprtih tolp, preprodajalcev drog in skorumpirane policije.
V skrivnostnih okoliščinah je bila Carlova mati umorjena, družina se razpada in prijatelji iz otroštva se utapljajo v različnih težavah. Da bi bilo še slabše, je Carl lažno obtožen umora in mu ne preostane drugega, kot da se odpravi na pot bega, iskanja resnice in maščevanja. Dogajališče igre je celotno območje zvezne države San Andreas, v kateri prevladujejo trije veliki mesti (Los Santos, San Fierro in Las Venturas). Med drugimi liki v GTA: San Andreas se pojavita na primer Carlov brat Sweet Johnson in njegova sestra Kendall Johnson. Vsi trije naj bi skupaj z drugimi prijatelji (na primer Smoke, Ryder) pripadali tako imenovanemu gangu Orange Grove Families, proti kateremu - kot je že običajno - stoji druga sovražna skupina, tukaj imenovana The Ballas.
Pomembna lika sta tudi dva skorumpirana policista, Eddie Pulaski in Frank Tenpenny, pomembno vlogo pa bo odigral tudi človek, ki vam bo skozi celotno zgodbo skrbel za popolno pričesko, katere kakovost bodo nato s svojimi pripombami ocenili tudi navadni mimoidoči na ulici :) Seveda bo na voljo tudi cela vrsta stavb, v katere boste lahko vstopili. V igri si boste lahko celo kupili kazino, postali njegov upravljalec in tako morda postali bogatejši (ali revnejši) zaradi igralnih strasti svojih sodržavljanov. Med drugimi zanimivimi lastnostmi igre lahko izpostavimo možnost plavanja ali vlomljenja v domove; novost predstavlja tudi uporabno kolo. Kar zadeva orožja, lahko računate na šibrenice, uzi ali pištole; vsi modeli seveda ustrezajo svojemu času.