Vsebuje vse DLC. Potrebna internetna povezava / STEAM

Sama igra, ki jo boste spet videli iz prve osebe, naj bi potekala v ameriški zvezni državi Nevada, v okolici mesta Las Vegas in predvsem v puščavi Mojave, ki zavzema velik del jugovzhodne Kalifornije. Tokrat ne boste igrali za prebivalca enega od protikatastrofnih zaklonišč, temveč za navadnega kurirja, ki je bil na svoji poti smrtno ranjen. Zgodba igre se bo vrtela okoli konflikta med New California Republic, Caesar's Legion (družbo na suženjskih temeljih, prvotno zamišljeno za ukinjen projekt Van Buren) in prebivalci mesta New Vegas. To je presenetljivo ostalo dokaj nedotaknjeno, saj nanj ni padlo toliko jedrskih glavic. New California Republic bo imela sedež na letališču McCarran, medtem ko si je Caesar's Legion zgradila trdnjavo v neposredni bližini mesta. V konflikt bodo vpleteni tudi supermutanti, ki so se naselili v gorovju Black Mountain. Z njimi se boste srečali že na svoji prvi misiji, kjer boste morali rešiti iz krempljev supermutantov enega ghula z imenom Raul. To ga je supermutantka po imenu Tabitha pustila pri življenju, da bi skrbel za njenega priljubljenega robota. Če vam bo ta naloga uspela, se bo Raul lahko pridružil vaši skupini - v tem primeru ga boste upravljali s preprostimi ukazi, kot so Ostani, Sledi mi, Napadi itd. Prav tako mu boste lahko ukazali, naj napada izključno z bližnjimi napadi ali pa nasprotno uporablja strelno orožje. Med supermutanti se bodo pojavile tudi elitne mutantne patrulje Nightkin (prvič videne v zadnji lokaciji prvega Falloutu), poleg tega pa boste iz te vrste med igranjem srečali dve vrsti sovražnikov: bolj inteligentne supermutante, kot jih poznate iz prvega Falloutu, in tiste rahlo zaostale iz drugega dela.