Call of Juarez 3 The Cartel ohranja edinstveno tematiko Divjega zahoda v nespremenjeni obliki in hkrati preseli igralce v akcijsko nabito pustolovščino, ki se odvija v sodobnem času. Tako kot prejšnje igre iz serije Call of Juarez je Cartel od samega začetka western streljačina.

Globoka in temna zgodba se začne z bombardiranjem ameriške policijske agencije s strani fiktivnega mamilarskega kartela. Pri napadu pride do uničenja stavbe agencije in umora več sto ljudi. Napad je popolno presenečenje, zaradi česar ZDA sklepajo, da so člani kartela na nek način uspeli infiltrirati zvezne agencije. ZDA v obupu oblikujejo posebno udarno enoto, katere cilj je razbiti mamilarski kartel. Udarno enoto sestavljajo Kim Evans, agentka FBI, ki je bila otrok ulice in tolpe, Eddie Guerra, agent oddelka za boj proti drogam in nepopravljiv kockar, ter končno Ben McCall, brutalen detektiv policije Los Angeles, ki je potomc Bena McCalla, junaka iz izvirnega Call of Juarez.

Ko udarna skupina išče glavo kartela, se mora spoprijeti z različnimi izzivi, ki jih prisilijo potovati iz Los Angelesa v Kaliforniji preko Arizone in Nove Mehike vse do mehiškega Juareza. Da ne bi bilo tako lahko, imajo Kim, Eddie in Ben svoje osebne težave in demone, s katerimi se morajo soočiti, kar tvori osnovo za kompleksno adrenalinsko igralno izkušnjo.