Call of Juarez 3 The Cartel ohranja edinstveno temo Divjega zahoda v nespremenjeni obliki in hkrati prestavlja igralce v akcijo nabito pustolovščino, ki se dogaja v sodobnem času. Tako kot prejšnje igre iz serije Call of Juarez je Cartel od samega začetka western streljačina.

Globoka in temna zgodba se začne z bombardiranjem ameriške policijske agencije s strani izmišljenega mamilarskega kartela. Pri napadu pride do uničenja zgradbe agencije in umora stotin ljudi. Napad je popolno presenečenje, kar ZDA prepriča, da so se člani kartela na nek način uspeli infiltrirati v zvezne agencije. ZDA v obupu sestavijo posebno udarno enoto, katere cilj je razbiti mamilarski kartel. Udarno enoto sestavljajo Kim Evans, agentka FBI, ki je odraščala na ulici in v tolpi, Eddie Guerra, agent protidrognega oddelka in nepopravljiv igralec na srečo, ter končno Ben McCall, brutalen detektiv policije Los Angeles, ki je potomc Bena McCalla, junaka izvirnega Call of Juarez.

Ko udarna skupina išče vodjo kartela, se mora spopasti z različnimi izzivi, ki jih prisilijo potovati iz Los Angelesa v Kaliforniji preko Arizone in Nove Mehike vse do mehiškega Juareza. Da ne bi bilo preprosto, imajo Kim, Eddie in Ben svoje osebne težave in demone, s katerimi se morajo soočiti, kar ustvarja osnovo za kompleksen, poln adrenalina igralniški užitek.