Minden várakozás ellenére ez nem a Modern Warfare folytatása. Még csak nem is Ghost visszatérése, mint az előző részek népszerű karaktere. A Call of Duty: Ghosts egyszerűen egy új márka, amelynek új történettel kell érkeznie.
A játékba 10 évvel egy hatalmas katasztrófa után érkezünk, amely pusztítóan sújtotta az Egyesült Államokat, amelyet soha többé nem tekinthetünk szuperhatalomnak. A CoD: Ghosts története egy elit zsoldosokból álló, Ghosts néven ismert csoportba vezet be minket. Ők az eddigi legnagyobb fenyegetés ellen harcolnak.